cancer formation by HBV & HCV

病毒感染導致癌症的原因通常包含：病毒oncogene作用、誘發細胞突變而導致原細胞oncogene活化、影響宿主免疫能力、慢性長期發炎或期他原因導致細胞增生。然而不同病毒導致癌症發生的過程不同。以下為HBV及HCV又發肝癌的相關過程。

1. HBV
   
   HBV病毒為雙股DNA病毒，因此病毒DNA可和宿主細胞的DNA結合，當病毒DNA插入宿主DNA時，可能導致宿主DNA部份的基因被破壞，當與細胞增生分化相關的基因被改變時，細胞的生長就可能不受控制。
   
   病毒雖不含典型的ocogene，但病毒基因的產物與癌症的發展有關係。病毒基因geneX的蛋白質產物 HBx為一種transcription  transactivator， HBx 除了可以促進病毒本身的基因表現，也能影響宿主基因的表現，這些基因可能與cell cycle、細胞增生、細胞凋亡的過程有關係。HBx也會影響signal transduction pathway，在HBx的作用，最終使得宿主Ras被活化，而Ras是宿主細胞內的原生的致癌基因，因此 HBx 間接促進細胞癌化。細胞學研究也曾發現HBx 抑制 DNA repair。
   
   病毒基因PreS2產物則可以活化PKC，導致MEKpathway活化，藉由影響訊息傳遞路徑，使得細胞特定基因異常表現。 PreS2的蛋白質產物亦為病毒顆粒上的蛋白質，病毒顆粒蛋白質與細胞的慢性發炎有關，長期代償性的細胞增生也會使得細胞突變機率增加。
2. HCV
   
   HCV為RNA病毒，不含反轉錄酶，因此病毒基因不會嵌入宿主DNA之中，病毒本身亦不含oncogene。
   
   感染HCV常導致嚴重的長期慢性肝炎，最後演變成肝硬化及肝癌。HCV可以藉由許多機制躲過免疫系統的追殺。其中一個方式是形成quasi-viral particles，使得病毒在免疫系統沒有辨識下，默默地不斷複製。另外，病毒產物NS5A則可抑制面免疫系統的能力。
   
   更值得注意的是，病毒顆粒蛋白(Nucleocapsid protein)會抑制TNFR，使得TNF-alpha(腫瘤壞死因子)無法發會功能，細胞不會走向apoptosis。 Nucleocapsid protein還能活化一種轉錄因子NF-kappaB的作用，進而影響免疫功能。 Nucleocapsid protein ，不僅促進持久性感染，抑制感染者的免疫系統，同時它也控制細胞生長和分化。

dna methylation and cancer

DNA甲基化的程度會影響基因表現與否。在DNA高度甲基化的位置，染色體纏繞得比較緊密，這些地方的基因不會表現。

DNA甲基化通常發生在 CpG island，promoter附近CpG island受到保護可以避免遭到甲基化，因此後續的exon可以被轉錄。相反的，這些重要基因以外DNA序列的CpG island則是高度被甲基化，所以這些序列不會被轉錄，而這些高度甲基化的位置通常是一些重複性的DNA片段或是染色體中心的位置。

然而在癌細胞中，DNA甲基化的情形就與上述完全迥異。重複序列以及染色體中心的甲基化程度比正常的細胞低。因而使得意想不到的基因被表達，也使得染色體的結構穩定性降低。

癌細胞的發展常常也與suppressor gene功能喪失有關。除了突變導致suppressor gene無法正常功能以外，異常的DNA甲基化才是導致多數抑癌基因功能喪失的原因。隨著抑癌基因基因的關閉後，連帶影響cell cycle 、apoptosis、DNA damage repair、cell adhesion、differenciation...

另外、除了DNA的甲基化，DNA纏繞蛋白(histone)的去乙醯化，也會導致染色體纏繞的更緊實，而導致該段許基因無法表現。

the taget of each DNA repairing machenism

1. base excision repair(BER)
   BER負責修復受損的鹼基。當DNA因deamination或hydroxylation而自然損壞或因化療藥物而產生chemically-modified base，APE會先把受損的特定鹼基去除，再由Pol-beta、DNA ligase補回正確的鹼基。
2. mismath repair(MMR)
   MMR負責修復錯配的鹼基。當Proofreading protein辨識到錯誤配對的鹼基時，由MutL移除附近的oligonucleotide，之後再補回正確的序列。
3. nucleotide excision repair(NER)
   NER負責修復helix distoring DNA lesions 如紫外線引起的 thymine dimers、cyclopyrimidine dimers以及化療藥物引起的adduct。當sensor complex發現了上述的狀況後，其他酵素會移除錯誤附近大約24個左右的鹼基，最後再補回正確序列。
4. homologous recombinaion(HR)
   HR負責修復 double-strand DNA breaks。當雙股DNA發生斷裂時，首先由exonuclease修剪部分鹼基，斷裂的兩段雙股DNA末端會因此留下了單股的突起 sticky end 。其後 sticky end 入侵同源染色體，並利用與同源染色體的互補性補回了失落的鹼基。待同源染色體離開後，原本斷裂的兩段DNA其突起的 sticky end 也已能互補連結，最後再將不足的gaps補足，即回復成完整的雙股DNA。
5. non-homologous end joining(NHEJ)
   NHEJ也負責修復 double-strand DNA breaks。方式類似上方，但過程中不以同源染色體當作校正模板，修復過程可能會有鹼基遺失的情形。
6. translesiopn dna synthesis(TLS)
   TLS可以解決因thymine dimers、bulky chemical adducts所引起的DNA複製障礙。其機制就是讓DNA再複制的過程可以略過上述的障礙物。因為只是略過錯誤並未修復，因此可能導致基因序列改變。

take P53 as ex of supressor gene

P53為一種supressor gene的蛋白質產物 ，其具備許多抗癌的功能

1. 在DNA受損時，活化DNA修複蛋白。
2. 當DNA確定受損時，它能使cell cycle 停滯於G1階段，如果停滯夠久，細胞就能夠有足夠的時間修複DAN
3. 當DNA無法修復時，p53能夠促進細胞自殺。

許多細胞內的壓力可以活化抑癌基因P53，比如上述的DNA損傷外，還有組織缺氧、染色體端粒縮短、紡錘體損壞、核醣體受到抑制、葡萄糖缺少、致癌基因活化...。P53活化的方式則包括了：P53半衰期的延長、濃度提高、或P53與特定DNA的鍵結能力增加...。

比如P53與DNA鍵結時，導致基因產物P21增加，P21為cell cycle中的中止信號，當P21與CDK2結合時，cell cycle停滯將停滯於G1 phase，而無法進入S phase。

另外P53可以活化和細胞自殺有關的蛋白質Bax，當Bax活化時，會促進cytochromeC從粒線體內釋出，cytochromeC會影響apoptosome的構型，促進細胞自殺。

在體內，P53受到mdm2的抑制，mdm2為一種致癌基因產物，當細胞受到上述壓力時mdm2會分解，進而增加P53的半衰期，最後導致DNA有時間修複或事細胞凋亡。

ex of oncogene and their roles in cancer formation

細胞內正常的proto-oncogene經變異可能轉變成為oncogene，另外病毒感染也可能導致oncogene在細胞出現。oncogene的蛋白質產物通常與下列功能有關：growth factor、growth factor receptor、signal transduction、transcription factor。oncogene的異常表現可能會導致癌症，因為他會影響細胞的增生、分化以及生存。因為oncogene為顯性基因，因此只要同源染色體的一方突變產生ocogene，就有可能使細胞增加癌化的威脅。

舉例來說，基因PDGF、PDGFR分別能產產生生長因子PDGF和其受體PDGFR。當PDGF和受體PDGFR結合時，藉由受體細胞質側的自體磷酸化可以活化 PI3K pathway ，導致特定的基因表現以及cell cycle的進行。當基因PDGF、PDGFR發生變異，比如abnormal activity或amplification時cell cycle將異常順利，導致細胞快速增生，比如心血管的增生，也因此和癌症的發展有密切關係。

另一有名的例子為基因RAS，在某些細胞中蛋白質RAS可以促進cell survival。當RAS和GTP結合時，RAS屬於active的狀態，進而促進細胞內許多signal transduction pathway，比如MAP kinase casscasde，最後導致特定的基因表現。但RAS本身為GTP水解酶，在蛋白質GAP的協助下可以將GTP變成GDP，RAS-GDP複合物則為inactive的狀態。變異的RAS可能會使得GAP無法發揮功能，導致GTP-RAS複合物一直處於active的狀態，最終使得signal transduction不受調控。

還有例子如Myc，Myc本身為重要的 transcription factor ，能和 Enhancer Box sequences結合，進而調控將近15%的基因表現，另外Myc還能招喚histone acetyltransferases改變染色質的結構，進而控制基因的表現與否。Myc家族包含了四種轉錄因子，其中cMyc增加時可能影響：cell cycle 、 apoptosis、細胞生長與分化、細胞代謝、cell adhesion...，因此與癌症發展相關。